Острые респираторные инфекции, по статистике, являются наиболее частой причиной обращений к педиатрам и представляют собой одну из основных проблем педиатрии. Ежегодно дети переносят до 5–8 и более эпизодов острых респираторных инфекций [1]. В большинстве случаев этиологическим фактором заболевания являются вирусы [2, 3]. Их особенности, инфицирующая доза и особенности ответной иммунной реакции организма ребенка формируют различные варианты клинической картины острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Риск затяжного и тяжелого течения, развития осложнений, что регистрируется как на фоне гриппа, так и при респираторных инфекциях другой этиологии, диктует необходимость назначения комбинированной терапии у большинства больных [4]. Нередкой причиной частых дли тельных эпизодов ОРВИ становятся вирусы группы герпеса, которыми инфицировано более половины населения. Снижение активности иммунного ответа при сезонных вирусных инфекциях, переохлаждении и перегревании, физических и эмоциональных перегрузках, недостатке витаминов и/или белков способствует активизации хронического процесса. Поэтому при выборе лекарственного средства для терапии респираторной инфекции следует также учитывать необходимость воздействия на вирусы группы герпеса [2, 5].
В настоящее время имеется большой выбор препаратов, рекомендованных для лечения ОРВИ и гриппа. Однако вы брать оптимальную терапию не просто. Следует учитывать предполагаемый эффект и вероятность побочных действий. Необходимо учитывать спектр и механизм противовирусного действия препарата, а также особенности его влияния на иммунный ответ организма. Среди множества лекарственных средств особым сочетанием противовирусного и иммуномодулирующего действия обладает инозин-пранобекс. В проведенных экспериментальных исследованиях была установлена высокая эффективность инозина-пранобекса (Гроприносин®) в отношении вирусов гриппа А и В, включая пандемический штамм А/H1N1. При обработке монослоя инфицированных клеток было отмечено снижение репродукции вирусов на 3–4 lg [5].
Механизм противовирусного действия инозина-пранобекса реализуется путем ингибирования вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации ряда вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышением продукции интерферонов альфа и гамма. Препарат восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Инозин-пранобекс оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функцию Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [6].
В исследованиях была доказана высокая безопасность инозина-пранобекса: отсутствие антигенности, иммуномодулирующее действие с обеспечением адекватного физиологического иммунного ответа без гиперстимуляции даже при повторных и длительных курсах [5, 7].
Результаты мета-анализа проведенных исследований лечебно-профилактического применения инозина пранобекса показали широкий диапазон его клинического применения: вирусные инфекции у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в том числе заболевания, вы званные вирусами кори, эпидемического паротита; папилломавирусами человека; герпесвирусами (вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, ветряной оспы / опоясывающего герпеса, Эпштейна–Барр, цитомегаловируса); а также вирусный бронхит, острые и хронические вирусные гепатиты В и С, подострый склерозирующий панэнцефалит, хронические инфекционные заболевания дыхательной и мочевыделительной систем, профилактика инфекций при стрессовых ситуациях, период реконвалесценции у послеоперационных больных и лиц, перенесших тяжелые заболевания, иммунодефицитные состояния [5, 8].
Однако преимущества препарата по сравнению с другими в повседневной педиатрической практике до настоящего времени изучены не полностью.
Цель исследования – оценка эффективности и безопасности включения в состав комплексной терапии ОРВИ инозина пранобекса (Гроприносин®).
Пациенты и методы
Исследование под названием «ОРИентир» проводилось методом анкетирования врачей в разных регионах Россий ской Федерации (РФ) (Москва, Московская область, Санкт Петербург, Петрозаводск, Иркутск, Уфа, Улан-Удэ, Хаба ровск, Владивосток, Екатеринбург, Новосибирск, Красноярск, Тюмень, Барнаул, Челябинск, Калининград, Самара, Саратов, Волгоград, Омск, Краснодар, Ростов-на-Дону, Симферополь, Нижний Новгород, Тула, Ярославль, Белгород, Воронеж) и носило неинтервенционный характер. Участие было добровольным. Методом сплошного скрининга было включено 11334 пациента: дети и подростки обоих полов в возрасте от 3 до 18 лет с симптомами ОРВИ легкой или средней степени тяжести. Средний возраст составил 8,85 ± 3,9 года. Обязательными критериями включения были длительность от момента появления первых симптомов не более 3 суток (72 ч), наличие подписанного родителями или законными представителями информированного согласия на участие в исследовании. Для подростков от 14 до 18 лет таким же необходимым условием было подписанное отдельно их согласие. Критериями невключения были клинические или лабораторные признаки бактериальной инфекции, тяжелые и осложненные формы ОРВИ, декомпенсация сопутствующих заболеваний почек, печени, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и эндокринной систем организма, ожирение 2-й и более степени; онкологические и психиатрические заболевания, туберкулез, ВИЧ-инфекция; беременность и период лактации, из вестная или предполагаемая гиперчувствительность к инозину пранобексу. Пациентов не включали в случаях участия в других клинических исследованиях и наблюдениях на момент первого осмотра и в течение предшествующих 3 месяцев до визита 1, а также при отсутствии готовности участников к сотрудничеству с врачом-исследователем. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.
У 89% пациентов диагностировали среднетяжелую форму ОРВИ, у 11% – легкую. Показанием для назначения этиотропной терапии в большинстве случаев ОРВИ легкого течения были частые и длительные эпизоды интеркуррентных заболеваний (группа часто и длительно болеющих детей) и хронические инфекции, обусловленные вирусами из группы герпеса, с повторными обострениями в анамнезе. Клини чески на момент включения в исследование наиболее часто регистрировали назофарингит – у 95% (у 10794 детей). В 5% случаев клиническими диагнозами были: острый тонзиллофарингит – 1,5% (167 детей), острый тонзиллит – 1,3% (149 детей), острый бронхит – 1,1% (129 детей), острый аденоидит – 0,3% (34 ребенка), острый ларингит – 0,3% (39 детей), острый ринит – 0,2% (22 ребенка).
Этиологическая диагностика была проведена у 1120 (10%) пациентов методами прямой иммунофлуоресценции и/или полимеразной цепной реакции. Грипп А или В подтвержден у 139 детей (12,4%), вирус простого герпеса – у 63 детей (5,6%), вирус Эпштейна–Барр – у 89 (7,9%), цитомегалови рус – у 15 (1,3%), аденовирусы – у 34 (3,0%), респираторно синцитиальный вирус – у 30 (2,7%).
Терапия ОРВИ осуществлялась по имеющимся рекомендациям [1]. Все дети получали обильное питье, орошения полости носа и горла элиминирующими растворами (аквамарис, аквалор), при необходимости – назальные деконгестанты (оксиметазолин, тетризолин) и жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен). При выраженных изменениях миндалин и/или задней стенки глотки назначали антисептические растворы для горла (у 2,3% пациентов: мирамистин – 89 пациентам, гексэтидин – 87 пациентам, бензидамина гидрохлорид – 84 пациентам). Муколитическую терапию по лучили 172 ребенка (1,5%): амброксол – 107, бромгексин – 9, ацетилцистеин - 8, карбоцистеин – 8, средства на растительной основе – 8, комплексные препараты – 32.
Среди всех пациентов 10142 (89,5% – основная группа) получали в качестве этиотропной противовирусной и иммуномодулирующей терапии инозин пранобекс (Гроприносин®, таблетки 500 мг, компания «Гедеон Рихтер»), а 1192 (10,5% – группа сравнения) – другие препараты. Гроприносин® дети и подростки получали внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды, через равные промежутки времени (8 или 6 часов) в суточной дозе, рассчитанной согласно инструкции по медицинскому применению препарата [7], раз деленной на 3–4 приема. Пациенты в возрасте от 3 до 12 лет получали по 50 мг/кг в сутки, а старше 12 лет – 6–8 таблеток в сутки. Длительность терапии составляла 5–10 дней, при необходимости курс повторяли.
В группе сравнения этиотропное лечение получили 652 пациента (55%). Умифеновир был назначен 197 детям (16,5%), препараты на основе интерферона альфа-2b (вифе рон, генферон и гриппферон) – 121 ребенку (10,2%), меглюмина акридонацетат – 83 (7,0%), эргоферон – 77 (6,5%), анаферон – 32 (2,7%), кагоцел – 59 (4,9%), ингавирин – 26 (2,2%), цитовир – 24 (2,0%), амиксин – 13 (1,1%), ацикловир – 14 (1,2%), панавир – 4 (0,3%), ремантадин – 2 (0,17%). 540 пациентов получали только патогенетическую и симптоматическую терапию.
Сравниваемые группы были полностью сопоставимы по возрастному составу, степени тяжести респираторной инфекции, этиологии, времени от момента первых проявлений заболевания до включения в исследование.
Статистическую обработку всех полученных данных осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Statistica, версия 6.4 (StatSoft Inc., США). Рассчитывали среднюю величину М и стандартное квадратичное отклонение σ. Различия между показателями в группах оценивали по Z-критерию и критерию χ2, считая их достоверными при значениях p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Общая продолжительность ОРВИ у детей и подростков, включенных в исследование, значительно различалась: от 1 до 30 суток максимально. Большая длительность была связана либо с инфекционным мононуклеозом, либо с активизацией хронической инфекции из группы герпеса, либо с развившимися осложнениями. Как видно из рис. 1, на фоне приема препарата Гроприносин® эпизод заболевания в среднем завершался достоверно быстрее. Общая продолжительность ОРВИ в основной группе была более чем на сутки короче (7,05 ± ± 2,08 суток), чем в группе сравнения, получавшей другую терапию (8,37 ± 2,03 суток, р = 0,00001). Продолжительность катаральных проявлений (ринита, фарингита, ларингита и трахеита) при назначении препарата Гроприносин® была также значительно меньше – более чем на сутки: 4,73 ± 1,41 суток, в группе сравнения – 5,90 ± 1,51 суток, р = 0,00001. Следует отметить, что на фоне различной этиологии, выраженности и распространенности инфекционно-воспалительного процесса, индивидуальной активности ответной иммунной реакции в целом эти значения сильно варьировали: от 1 до 21 суток.
Период с повышенной температурой тела составлял от 1 до 10 суток как в основной, так и в группе сравнения. В то же время оценка средней длительности лихорадочного периода также подтвердила активное действие препарата Гроприносин® на процесс выздоровления. В основной группе продолжительность лихорадочного периода составила 2,53 ± 0,93 суток, в то время как в группе сравнения повышение температуры тела отмечали достоверно дольше: в течение 3,24 ± 0,99 суток, р = 0,00001 (рис. 1).
Сокращение общей длительности заболевания и основных симптомов по отдельности при приеме препарата Гроприносин® приводило к сокращению сроков отсутствия детей и подростков в учебных заведениях, что существенно влияло на успешность обучения. Крайне важно и уменьшение числа дней нетрудоспособности лиц, осуществлявших уход за больными, в первую очередь матерей, что имеет существенное экономическое значение для страны в целом.
Одной из наиболее важных задач терапии интеркуррентных заболеваний является предотвращение развития осложнений. Проведенное исследование показало, что применение инозина пранобекса позволило в 4 раза сократить частоту развития осложнений ОРВИ: в основной группе до 1,71% (у 173 из 10142 больных), в то время как в группе сравнения этот показатель составил 6,8% (у 81 из 1192 больных, р = 0,00001). Наиболее часто у детей обеих групп регистрировали отит (0,57% детей, получавших препарат Гроприносин®, и 2,94% пациентов в группе сравнения, р = 0,0001), синусит (0,39 и 1,93% соответственно, р = 0,0001) и трахеит (0,34% в каждой группе), реже – бронхит (0,2 и 1,09% соответственно, р = 0,0001), пневмония (0,07 и 0,34% соответственно, р = 0,005) и ларингит (0,03 и 0,08% соответственно, р > 0,05), что представлено на рис. 2. У 4 детей было отмечено сочетание 2 осложнений: отита и синусита у двух пациентов и еще у двух – пневмонии и отита.
Очевидно, что эффективность профилактики осложнений напрямую зависит от противовирусной активности лекарственного средства. Безусловно, раннее начало терапии в большинстве случаев, при условии адекватности применяемого препарата, обеспечивает сокращение продолжительности заболевания и препятствует развитию осложнений. Однако клинический опыт показывает, что нередко симптоматика ОРВИ развивается постепенно, легкий насморк и кашель связывают с реакцией на холодный воздух. Это приводит к позднему обращению за медицинской по мощью, нередко спустя 2 суток. В связи с этим, несмотря на известные данные о необходимости начала противовирусной терапии в возможно более ранние сроки, до 48 ч от на чала заболевания, мы оценили результативность и более позднего назначения, в пределах до 72 ч. Как показали по лученные данные, эффективность препарата Гроприносин® сохраняется и при старте терапии на 3-и сутки от момента появления первых симптомов.
Очевидно, что яркие проявления ОРВИ свидетельствуют о продолжении репликации вирусов, возможной активизации персистирующей хронической инфекции, что было показано для заболеваний, связанных с рядом представите лей группы герпеса: вируса Эпштейна–Барр, цитомегалови руса, герпеса 1, 2 и 6-го типов. В таких ситуациях возникает необходимость подбора препарата, который эффективно подавляет репликацию и различных РНК- и ДНК-содержащих респираторных вирусов и длительно присутствующих в организме человека представителей герпетической группы. Отличительной особенностью инозина пранобекса (Гроприносин®) является широкий спектр противовирусной активности, перекрывающий практически все возможные варианты моновирусных инфекций и их комбинаций. Вероятно, именно эта особенность прямого этиотропного действия в сочетании с необходимым иммуномодулирующим эффектом обеспечила высокую результативность на значения препарата больным ОРВИ, что было отмечено в различных ранее опубликованных работах [8].
В повседневной практике врач в большинстве ситуаций вынужден назначать терапию эмпирически, ориентируясь на практически универсальную клиническую симптоматику, которая сходна и при сезонных респираторных инфекциях, и, нередко, при обострениях или первичной герпетической инфекции, и при гриппе. Характерные особенности некоторых инфекционных процессов определенной этиологии про являются не всегда, даже при гриппе или Эпштейна–Барр вирусной инфекции. Наиболее сложной оказывается ситуация при сочетании различных возбудителей, которые могут существенно менять течение заболевания. Универсальная эффективность инозина пранобекса против различных виру сов, очевидно, обеспечила значительное преимущество этого препарата при лечении пациентов, включенных в про веденное нами исследование.
Как показали полученные результаты, Гроприносин® активно действует при ОРВИ различной этиологии, в том числе и при гриппе, что было отмечено и в ранее опубликованных работах [5, 8, 9].
Отсутствие эффекта и необходимость замены стартовой терапии на другую без формирования осложнений было от мечено лишь у 0,09% (9 детей) в основной группе, получав шей инозин пранобекс, в то время как в группе сравнения неэффективность назначений была отмечена достоверно чаще: у 0,6% (7 детей), р = 0,0001.
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.
Частота нежелательных явлений в обеих группах была не большой: достоверно меньше в основной – 0,4% (41 ребенок), а в группе сравнения – 0,76% (9 детей, р = 0,038, односторонний Z-критерий), что подтвердило хорошую переносимость препарата Гроприносин®. Наиболее часто у детей, получавших инозин пранобекс, отмечали тошноту (12 пациентов – 0,12%), боль в животе (9 случаев – 0,09%), сыпь аллергического характера (6 пациентов – 0,06%). Реже регистрировали снижение аппетита (4 пациента – 0,04%), сонливость (3 пациента – 0,03%), головокружение (2 ребенка – 0,02%), неоформленный стул 3–4 раза в сутки (3 пациента – 0,03%), в единичных случаях – рвоту и изжогу (по 0,01%). В группе сравнения достоверно чаще были отмечены высыпания: у 6 больных (0,5%, р = 0,0001). В единичных случаях были за регистрированы тошнота, боль в животе, диарея (по 0,08%) (рис. 3). Степень выраженности нежелательных явлений, возникших на фоне приема препарата Гроприносин®, была легкой и не требовала отмены препарата.
В ранее опубликованных работах также было подчеркну то, что Гроприносин® не токсичен, хорошо переносится даже при длительных курсах терапии, совместим с антибактериальными препаратами, при необходимости – и с другими противовирусными средствами [5, 8]. Назначение препарата возможно без специальных иммунологических исследований, на основании клинической симптоматики.
Выводы
1. Применение препарата Гроприносин® (инозин пранобекс) у детей и подростков с симптомами ОРВИ достоверно значимо, более чем на сутки, сокращает общую продолжительность заболевания и длительность катаральных проявлений, а лихорадочный период уменьшает на 0,7 суток.
2. Общая частота развития осложнений респираторных инфекций, в том числе гриппа, на фоне приема препарата Гроприносин® снижается в 4 раза.
3. Препарат хорошо переносится пациентами, нежелательные явления отмечаются редко.
0
0